N@N

GLASGOW, Engeland--([ BUSINESS WIRE ])--Gilead Sciences (Nasdaq:GILD) maakte vandaag de resultaten bekend van het fase 3b klinisch onderzoek STaR (Single Tablet Regimen), de eerste head-to-head-studie waarbij behandelingen met een enkel tablet Complera (emtricitabine/rilpivirine/tenofovirdisoproxilfumaraat) en Atripla (efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat) met elkaar worden vergeleken bij niet eerder behandelde volwassenen met hiv-infectie. De gegevens toonden aan dat Complera, dat in de Europese Unie op de markt wordt gebracht als Eviplera, niet inferieur is aan Atripla, op basis van het percentage patinten met hiv-RNA niveaus (virale belasting) < 50 kopien/ml na 48 weken.

"Sinds de goedkeuring in de V.S. in 2006, is Atripla de standaard voor hiv-zorg geworden, en de hoeveelheid virale suppressie die door Complera is getoond is dus indrukwekkend"

Complera toonde een statistisch significant verschil in werkzaamheid vergeleken met Atripla bij patinten met een lage baseline virale belasting (a 100.000 kopien/ml), en was niet inferieur aan Atripla bij patinten met een hoge baseline virale belasting (> 100.000 kopien/ml). Met name het virologisch falen was laag en vergelijkbaar tussen Complera en Atripla, ook bij patinten met een baseline virale belasting tot 500.000 kopien/ml. Bovendien werd Complera goed verdragen met minder bijwerkingen bij alle graden en minder stopzettingen als gevolg van bijwerkingen (3 procent, vergeleken met 9 procent; p<0,001), respectievelijk in de Complera- en de Atripla-groep. Deze resultaten werden vandaag gepresenteerd in een mondelinge sessie op het 11e International Congress on Drug Therapy in HIV Infection (HIV11) in Glasgow, Verenigd Koninkrijk.

"Sinds de goedkeuring in de V.S. in 2006, is Atripla de standaard voor hiv-zorg geworden, en de hoeveelheid virale suppressie die door Complera is getoond is dus indrukwekkend," aldus Calvin J. Cohen, MD, M.Sc, Director of Research, Community Research Initiative of New England en de hoofdonderzoeker van de STaR studie. "Bovendien versterken deze gegevens het verdraagbaarheidsprofiel van Complera en ondersteunen de rol ervan als een belangrijke behandelingsoptie met een enkel tablet voor vele hiv-patinten die voor het eerst met een behandeling beginnen."

Na 48 weken bereikte 86 procent van de patinten die Complera gebruikten (n=338/394) < 50 kopien/ml hiv-RNA, in vergelijking tot 82 procent van de patinten die Atripla gebruikten op basis van het snapshotalgoritme van de U.S. Food and Drug Administration (FDA) (95 procent betrouwbaarheidsinterval (BI) voor het verschil: -1,1 procent tot + 9,2 procent; het vooraf gedefinieerde criterium voor niet-inferioriteit was de ondergrens van een tweezijdig 95 procent BI van -12 procent). Bij patinten met een baseline virale belasting a 100.000 kopien/ml bereikte 89 procent van de Complera-patinten (n=231/260) virale suppressie tot< 50 kopien/ml, in vergelijking met 82 procent van de Atripla-patinten (n=204/250) (95 procent BI voor het verschil: 1,1 procent tot 13,4 procent). Bij patinten met een baseline virale belasting > 100.000 kopien/ml bereikte 80 procent van de Complera-patinten (n=107/134) virale suppressie tot < 50 kopien/ml, in vergelijking met 82 procent van de Atripla-patinten (n=116/142) (95 procent BI voor het verschil: -11,1 procent tot 7,5 procent).

Virologisch falen volgens het snapshotalgoritme werd gedefinieerd als patinten die faalden om na 48 weken een virale belasting < 50 kopien/ml te bereiken, of vr dit tijdstip stopten met het onderzoeksgeneesmiddel als gevolg van een gebrek aan werkzaamheid, of stopten met het onderzoeksgeneesmiddel om andere redenen en waarbij de laatst beschikbare virale belasting a 50 kopien/ml is. Het virologisch falen voor Complera en Atripla was respectievelijk 5 procent en 3 procent bij patinten met een virale belasting a 100.000 kopien/ml; 10 procent en 9 procent bij patinten met een virale belasting > 100.000 tot 500.000 kopien/ml; en 25 procent en 16 procent bij patinten met een virale belasting > 500.000 kopien/ml.

Complera werd in augustus 2011 in de Verenigde Staten goedgekeurd en is gendiceerd voor het gebruik als een complete behandeling voor volwassenen met hiv-infectie die nog niet eerder behandeld zijn. Complera combineert Gileadas Truvada (emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat) met rilpivirine van Janssen R&D Ierland (op de markt als Edurant). In eerdere studies hadden meer patinten die waren behandeld met rilpivirine en een virale belasting > 100.000 kopien/ml hadden bij aanvang van de behandeling, een virologisch falen vergeleken met degenen die een virale belasting van < 100.000 kopien/ml hadden. Complera heeft omkaderde waarschuwingen voor lactaatacidose/ernstige hepatomegalie met steatose en acute exacerbatie van hepatitis B na de behandeling; zie hieronder voor belangrijke veiligheidsinformatie.

In november 2011 kreeg Complera een vergunning van de Europese Commissie voor het in de handel brengen onder de naam Eviplera, en werd de eerste behandeling met een enkel tablet die voor nieuwe hiv-patinten in Europa goedgekeurd werd. In november 2012 werd Eviplera toegevoegd aan de behandelingsrichtlijnen van de European AIDS Clinical Society (EACS) als een aanbevolen behandeling voor hiv-patinten die niet eerder waren behandeld.

Over STaR

STaR (studie 110) is een lopende, gerandomiseerde (1:1), open-label fase 3b studie die de werkzaamheid en veiligheid van Complera (n=394 behandeld) vergelijkt met Atripla (n=392 behandeld) bij hiv-positieve volwassenen met een baseline hiv-RNA niveau a 2500 kopien/ml, die niet eerder zijn behandeld. De primaire doelstelling van de studie is het beoordelen van de niet-inferioriteit, met een 12 procent marge, van Complera vergeleken met Atripla bij het bereiken van hiv-RNA niveaus van < 50 kopien/ml gedurende 24 weken behandeling, op basis van het FDA-snapshotalgoritme. De secundaire eindpunten zijn de veiligheid en werkzaamheid van de verandering vanaf de baseline in CD4-celtelling na 48 en 96 weken behandeling, en de ontwikkeling van genotypische en fenotypische weerstand ten tijde van virologisch falen. Randomisatie werd gestratificeerd volgens hiv-RNA niveaus (a of > 100.000 kopien/ml).

De gemiddelde baseline CD4-celtellingen waren 396 cellen/mm³ voor Complera-patinten en 385 cellen/mm³ voor Atripla-patinten; de baseline hiv-RNA niveaus waren 4,8 log₁₀ kopien/ml in beide behandelgroepen. In de Complera- en de Atripla-groep had op de baseline respectievelijk 66 en 64 procent van de patinten hiv-RNA niveaus van a 100.000 kopien/ml, 25 procent en 30 procent hadden hiv-1-RNA niveaus tussen 300.000 en 500.000 kopien/ml en 9 procent en 6 procent had hiv-1-RNA niveaus > 500.000 kopien/ml.

Na 48 weken waren de veranderingen in CD4-celtellingen +200 cellen/mm³ bij patinten die Complera gebruikten en +191 cellen/mm³ bij patinten die Atripla gebruikten (p=0,34). Het totale virologisch falen volgens het snapshotalgoritme was vergelijkbaar in beide behandelgroepen (8 procent voor Complera en 6 procent voor Atripla).

Respectievelijk zeven procent (n=29) en 14 procent (n=54) van de patinten in de Complera- en in de Atripla-groep hadden een graad 3 of 4 bijwerking. De meest voorkomende, aan de behandeling gerelateerde bijwerking die bij meer dan 5 procent van de Complera-patinten voorkwam waren hoofdpijn, slapeloosheid, duizeligheid, depressie, abnormale dromen, angst en slaperigheid.

Afwijkingen bij laboratoriumonderzoek (niveaus 3-4) traden bij ten minste n procent van de patinten op in beide behandelgroepen, waaronder neutrofielen, ALT, AST, GGT, amylase, creatinekinase, hyperglykemie, totaal cholesterol, glucosurie en hematurie. Alleen creatinekinase kwam bij meer dan 5 procent van de patinten voor (5,1 procent in beide groepen).

Complera-patinten hadden geringere gemiddelde toenames vergeleken met Atripla-patinten in nuchter totaal cholesterol (1 vs. 22 mg/dl) en LDL (1 vs. 14 mg/dl) (p<0,001 voor beide tests). HDL nam gemiddeld 2 mg/dl toe in de Complera-groep vs. 8 mg/dl in de Atripla-groep (p<0,001). De triglyceriden namen gemiddeld met 8 mg/dl af bij Complera-patinten en namen met 8 mg/dl toe bij Atripla-patinten in week 48 (p<0,001). De verhouding totaal cholesterol tot HDL nam in beide behandelgroepen met gemiddelde 0,2 af.

De gemiddelde verandering in geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) door Cockcroft-Gault in week 24 was -5,4 ml/min voor de Complera-groep en +4,6 ml/min voor de Atripla-groep (p<0,001). Resistentiemutaties werden waargenomen bij 4 procent van de patinten die Complera gebruikten en bij 1 procent van de patinten die Atripla gebruikten.

Belangrijke productveiligheidsinformatie en indicatie voor Complera

WAARSCHUWINGEN: LACTAATACIDOSE/ERNSTIGE HEPATOMEGALIE MET STEATOSE en ACUTE EXACERBATIE VAN HEPATITIS B NA BEHANDELING

Lactaatacidose en ernstige hepatomegalie met steatose, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij het gebruik van nucleoside-analogen, waaronder tenofovirdisoproxilfumaraat, een bestanddeel van Complera, in combinatie met andere antiretrovirale middelen.

Complera is niet goedgekeurd voor de behandeling van chronische hepatitis-B-virus (HBV) infectie en de veiligheid en werkzaamheid van Complera zijn niet vastgesteld bij patinten die genfecteerd zijn met zowel HBV als hiv-1. Ernstige acute exacerbaties van hepatitis B zijn gemeld bij patinten die gelijktijdig zijn genfecteerd met HBV en hiv-1 en zijn gestopt met Emtriva of Viread, welke bestanddelen zijn van Complera. De leverfunctie moet nauwgezet worden gecontroleerd, met zowel klinische als laboratorium-follow-up, gedurende tenminste enkele maanden bij patinten die zijn genfecteerd met zowel hiv-1 als HBV en stoppen met Complera. Indien aangewezen, zou beginnen met anti-hepatitis-B-therapie gerechtvaardigd kunnen zijn.

CONTRA-INDICATIES

Complera mag niet gelijktijdig worden voorgeschreven met de volgende geneesmiddelen, omdat belangrijke dalingen in rilpivirine plasmaconcentraties kunnen plaatsvinden tengevolge van CYP3A enzyminductie of toename van de maag-pH, wat verlies van virologische respons tot gevolg kan hebben en mogelijke resistentie voor Complera of de klasse van NNRTI's:

• de anticonvulsiva carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytone
• de antimycobacterile geneesmiddelen rifabutine, rifampine, rifapentine
• protonpompremmers, zoals esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol
• het glucocorticod systemisch dexamethason (meer dan een enkele dosis)
• Sint-Janskruid (Hypericum perforatum)

WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGMAATREGELEN

• Voor het eerst optreden of verslechtering van nierfunctiestoornis
  Nierfunctiestoornis, waaronder gevallen van acuut nierfalen en syndroom van Fanconi (beschadiging niertubuli met ernstige hypofosfatemie) is gemeld bij het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat. Beoordeel creatinineklaring (CrCl) voor het starten van de behandeling met Complera. Controleer CrCl en serumfosfor bij patinten die risico lopen op nierfunctiestoornis, waaronder patinten die voorheen niervoorvallen hebben ervaren terwijl ze Hepsera (adefovir dipivoxil) kregen. Vermijd toedienen van Complera met gelijktijdig of recent gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen. Patinten met CrCl onder 50 ml per minuut moeten geen Complera krijgen.

• Geneesmiddeleninteracties
  Complera moet behoedzaam worden gebruikt wanneer gegeven met geneesmiddelen die de blootstelling van rilpivirine verminderen.
  
  Complera moet behoedzaam worden gebruikt wanneer het gelijktijdig wordt gegeven met een geneesmiddel met een bekend risico op Torsade de Pointes.

• Depressieve stoornissen
  De bijwerking depressieve stoornissen (depressieve stemming, depressie, dysforie, ernstige depressie, veranderde stemming, negatieve gedachten, sucidepoging, sucidale ideen) zijn gemeld bij rilpivirine. Tijdens de Fase 3 onderzoeken (N = 1368), was de incidentie van depressieve stoornissen (ongeacht de oorzaak, ernst) die gemeld werd bij rilpivirine (N = 686) of efavirenz (N = 682) respectievelijk 8% en 6%. De meeste voorvallen waren licht of matig ernstig. De incidentie van graad 3 en 4 depressieve stoornissen (ongeacht de oorzaak) was 1% voor zowel rilpivirine als efavirenz. De incidentie van stoppen met de behandeling tengevolge van depressieve stoornissen bij rilpivirine of efavirenz was 1% in elke groep. Sucidepoging werd gemeld bij 2 proefpersonen in de rilpivirine-groep terwijl sucidale ideenvorming werden gemeld bij 1 proefpersoon in de rilpivirine-groep en door 3 proefpersonen in de efavirenz-groep. Patinten met ernstige depressieve symptomen moeten onmiddellijk medisch onderzoek verlangen om te beoordelen of de symptomen gerelateerd zijn aan Complera, en als dat zo is, bepalen of de risico's van voortzetten van de therapie opwegen tegen de voordelen.

• Vermindering van botmineraaldichtheid
  Beoordeling botmineraaldichtheid (BMD) moet worden overwogen voor patinten die een geschiedenis hebben van pathologische botfractuur of andere risicofactoren voor osteoporose of botverlies. Gevallen van osteomalacie (geassocieerd met proximale niertubulopathie en die kan bijdragen aan fracturen) zijn gemeld in verband met het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat.

• Het gelijktijdig toedienen met andere producten
  Complera mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die dezelfde actieve componenten bevatten, emtricitabine, rilpivirine of tenofovirdisoproxilfumaraat (Emtriva, Edurant, Viread, Truvada, Atripla), met geneesmiddelen die lamivudine bevatten (Epivir, Epivir-HBV, Epzicom, Combivir, Trizivir) of met adefovirdipivoxil (Hepsera).

• Vetherdistributie
  Herdistributie/ophoping van lichaamsvet is waargenomen bij patinten die antiretrovirale therapie kregen.

• Immuunreconstitutiesyndroom
  Immuunreconstitutiesyndroom is gemeld bij patinten behandeld met combinatie-antiretrovirale therapie, met de bestanddelen van Complera. Verdere beoordeling en behandeling kan noodzakelijk zijn. Auto-immuunziekten kunnen optreden tijdens het herstel van het immuunsysteem.

BIJWERKINGEN

De vaakst voorkomende bijwerkingen van rilpivirine (incidentie groter dan of gelijk aan 2%, graden 2-4) waren slapeloosheid en hoofdpijn.

De vaakst voorkomende bijwerkingen van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat (incidentie a 10%) waren diarree, misselijkheid, vermoeidheid, hoofdpijn, duizeligheid, depressie, slapeloosheid, abnormaal dromen en huiduitslag.

GENEESMIDDELENINTERACTIES

• Complera mag niet gebruikt worden met geneesmiddelen waarbij significante dalingen in rilpivirineplasmaconcentratie kunnen ontstaan (Zie CONTRA-INDICATIES).
• Complera is een compleet regime voor de behandeling van hiv-1-infectie; Complera mag daarom niet gelijktijdig worden toegediend met andere antiretrovirale medicatie voor de behandeling van hiv-1-infectie.
• Geneesmiddelen die CYP3A enzymen induceren of remmen: Rilpivirine wordt vooral gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP) 3A en geneesmiddelen die CYP3A induceren of remmen kunnen de klaring van rilpivirine dus benvloeden. Gelijktijdige toediening van rilpivirine en geneesmiddelen die CYP3A induceren kunnen verlaagde plasmaconcentraties van rilpivirine en verlies van virologische respons en mogelijke resistentie voor rilpivirine of voor de klasse van NNRTI's tot gevolg hebben. Gelijktijdige toediening van rilpivirine en geneesmiddelen die CYP3A remmen kunnen verhoogde plasmaconcentraties van rilpivirine tot gevolg hebben.
• Geneesmiddelen die de maag-PH doen toenemen: Gelijktijdige toediening van rilpivirine met geneesmiddelen die de maag-pH verhogen kunnen plasmaconcentraties van rilpivirine verlagen en verlies van virologische respons en mogelijke resistentie voor rilpivirine of voor de klasse van NNRTI's.
• Geneesmiddelen die de nierfunctie benvloeden: Omdat emtricitabine en tenofovir vooral worden uitgescheiden door de nieren, kan gelijktijdige toediening van Complera met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of beconcurreren voor actieve tubulaire secretie, de serumconcentraties van emtricitabine, tenofovir, en/of andere via de nier verwijderde geneesmiddelen verhogen. Enige voorbeelden zijn, maar zijn niet beperkt tot, acyclovir, adefovir dipivoxil, cidofovir, ganciclovir, valacyclovir en valganciclovir.
• Geneesmiddelen die de QT verlengen: Er is beperkt informatie beschikbaar over de mogelijkheid van een farmacodynamische interactie tussen rilpivirine en geneesmiddelen die QTc-interval van het elektrocardiogram verlengen. In een onderzoek onder gezonde proefpersonen, hebben supratherapeutische doses rilpivirine (75 mg eenmaal per dag en 300 mg eenmaal per dag) verlenging van het QTc-interval van het elektrocardiogram laten zien. Complera moet met behoedzaamheid worden gebruikt wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met een geneesmiddel met een bekend risico van Torsade de Pointes.

DOSERING EN TOEDIENING

Volwassenen: De aanbevolen dosis van Complera is n tablet dat eenmaal daags oraal bij een maaltijd wordt ingenomen.

Nierfunctiestoornis: Omdat Complera een vaste-dosis combinatie is, moet het niet worden voorgeschreven aan patinten die dosisaanpassing vereisen zoals patinten met matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring onder 50 ml per minuut).

INDICATIE

Complera is gendiceerd voor gebruik als compleet regime voor de behandeling van hiv-1-infectie bij volwassenen die niet eerder zijn behandeld met een antiretroviraal middel. Deze indicatie is gebaseerd op week 48 veiligheids- en werkzaamheidsanalyses uit 2 gerandomiseerde, dubbelblinde, actief gecontroleerde, fase 3 onderzoeken bij niet eerder behandelde proefpersonen waarbij rilpivirine werd vergeleken met efavirenz.

De volgende punten moeten in aanmerking worden genomen wanneer met therapie met Complera wordt gestart:

• Meer met rilpivirine behandelde proefpersonen met hiv-1 RNA groter dan 100.000 kopien/ml aan het begin van de therapie ondervonden virologisch falen vergeleken met proefpersonen met minder dan 100.000 kopien/ml hiv-1 RNA aan het begin van de therapie.
• De waargenomen mate van virologisch falen bij met rilpivirine behandelde proefpersonen liet een hogere mate van algehele behandelingsresistentie en kruisresistentie zien voor de NNRTI-klasse in vergelijking met efavirenz.
• Meer met rilpivirine behandelde proefpersonen ontwikkelden met lamivudine/emtricitabine geassocieerde resistentie vergeleken met efavirenz.

Complera wordt niet aanbevolen voor patinten die jonger zijn dan 18 jaar.

Over Gilead Sciences

Gilead Sciences is een biofarmaceutisch bedrijf dat nieuwe therapien ontdekt, ontwikkelt en op de markt brengt voor nog onvervulde medische behoeften. De missie van het bedrijf is wereldwijd de zorg te verbeteren voor patinten die aan levensbedreigende ziekten lijden. Gilead heeft haar hoofdkantoor in Foster City, Californi (VS) en is actief in Noord-Amerika, Europa en de regio Azi-Pacific.

Forward-Looking Statement

Dit persbericht bevat forward-looking statements, in de betekenis van de Private Securities Litigation Reform Act van 1995, die onderworpen zijn aan risico's, onzekerheden en andere factoren, waaronder het risico dat zorgverleners de voordelen van het beginnen van hun nog niet eerder behandelde hiv-patinten met Complera niet erkennen. Bovendien kan Gilead, omdat Complera door veel patinten met onderliggende gezondheidsproblemen die talrijke andere geneesmiddelen gebruiken langere tijd wordt gebruikt, kan nieuwe problemen vaststellen, zoals problemen op het gebied van veiligheid, resistentie of geneesmiddeleninteractie waarvoor het aanvullende waarschuwingen of contra-indicaties op het etiket moet aangeven of de goedgekeurde indicatie voor Complera moet versmallen, die allemaal de aanvaarding van Complera op de markt zouden kunnen verminderen. Deze risico's, onzekerheden en andere factoren kunnen ertoe leiden dat werkelijke resultaten aanzienlijk afwijken van de resultaten zoals die worden genoemd in de forward-looking statements. De lezer wordt gewaarschuwd zich niet te baseren op deze forward-looking statements. Deze en andere risico's staan in detail beschreven in het kwartaalverslag van Gilead op formulier 10-Q voor het kwartaal dat eindigde op 30 september 2012, zoals ingediend bij de Amerikaanse Securities and Exchange Commission. Alle op de toekomst gerichte uitspraken zijn gebaseerd op informatie waarover Gilead nu beschikt. Gilead neemt geen verplichting op zich om dergelijke toekomstverwachtingen te actualiseren.

De volledige voorschrijfinformatie voor Complera in de V.S. is beschikbaar op [ www.Complera.com ]
De volledige voorschrijfinformatie voor Atripla in de V.S. is beschikbaar op [ www.Atripla.com. ]
De volledige voorschrijfinformatie voor Truvada is beschikbaar op [ www.Truvada.com ]

De EU Samenvattingen van de Productkenmerken voor Atripla, Eviplera en Truvada zijn beschikbaar op [ www.ema.europa.eu ].

Complera, Eviplera en Truvada zijn geregistreerde handelsmerken van Gilead Sciences, Inc.

Atripla is een geregistreerd handelsmerk van Bristol-Myers Squibb en Gilead Sciences, LLC.

Edurant is een geregistreerd handelsmerk van Janssen R&D Ierland.

Ga voor meer informatie over Gilead Sciences naar de website van het bedrijf: [ www.gilead.com ], volg Gilead op Twitter (@GileadSciences) of bel naar Gilead Public Affairs: +1-800-GILEAD-5 of +1 650-574-3000.

Deze bekendmaking is officieel geldend in de originele brontaal. Vertalingen zijn slechts als leeshulp bedoeld en moeten worden vergeleken met de tekst in de brontaal welke als enige juridische geldigheid beoogt.