N@N

New England Journal of Medicine ver ffentlicht Daten, die hohe Wirksamkeit von Viread bei der Behandlung chronischer Hepatit

^{Published on 2008-12-05 15:21:59 - Market Wire}
 

FOSTER CITY, Kalifornien, USA--([ BUSINESS WIRE ])--Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq: GILD) gab heute die Veröffentlichung detaillierter 48-Wochen-Daten aus zwei klinischen Schlüsselstudien der Phase III zur Evaluierung der Sicherheit und Wirksamkeit seines einmal täglich verabreichten Arzneimittels Viread^® (Tenofovir Disoproxilfumarat) für die Behandlung der chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV) bei Erwachsenen bekannt. Die in der Ausgabe vom 4. Dezember 2008 des TheNew England Journal of Medicine (N Engl J Med 2008; #80-2878) veröffentlichten Ergebnisse beider Studien (Studie 102 und 103) zeigen, dass Viread bei der Behandlung des chronische Hepatitis B verursachenden Virus erheblich wirksamer ist als Hepsera^® (Adefovir Dipivoxil), eines der am häufigsten verschriebenen oralen Medikamente gegen HBV in den USA, das ebenfalls von Gilead entwickelt und vermarktet wird.

In den Studien 102 und 103 wird Viread mit Hepsera bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung und HBeAg-negativer (vermutete prä-Core-Mutation) chronischer Hepatitis B und HBeAg-positiver Hepatitis B verglichen. Die Ergebnisse zeigen, dass Patienten mit chronischer Hepatitis B, die Viread erhielten, nach 48 Wochen eine bessere Wirksamkeit erzielten als die mit Hepsera behandelten Patienten. Dies belegt der deutlich höhere Anteil von Viread-Patienten in beiden Studien, die den primären Wirksamkeitsendpunkt erreichten. Die Daten lassen zudem darauf schließen, dass Viread Hepsera nach 48 Wochen überlegen war, was die Reduzierung des HBV-DNA-Serumspiegels auf unter 400 Kopien/ml betrifft, und dass Viread im Hinblick auf die Erzielung eines histologischen Ansprechens mit Hepsera vergleichbar ist.

„Chronische Hepatitis B ist eine langanhaltende, lebensbedrohliche Erkrankung, die zu erheblichen Komplikationen führen kann, wenn sie nicht behandelt wird", erklärte Patrick Marcellin, M.D., vom Hôpital Beaujon im französischen Clichy, verantwortlicher Prüfarzt der Studie 102 und einer der Hauptautoren des Artikels im TheNew England Journal of Medicine. „Mit Hepsera wurden wesentliche Fortschritte bei der Behandlung der chronischen HBV-Infektion erzielt, doch die Ergebnisse der beiden Studien demonstrieren, dass mit Viread eine noch stärkere antivirale Reaktion erzielt werden kann."

„Chronische Hepatitis B ist ein enormes sowie weltweites Problem der öffentlichen Gesundheit, das in großem Maße unterdiagnostiziert und unterversorgt ist", so Jenny Heathcote, M.D., von der University of Toronto, Kanada, verantwortliche Prüfärztin der Studie 103 und eine der Hauptautoren des Artikels. „Hepatitis B kann jedoch vermieden und behandelt werden und wie die Ergebnisse der Studien zeigen, ist Viread eine wichtige therapeutische Option in unserem Kampf gegen die Krankheit."

Basierend auf den Ergebnissen dieser Schlüsselstudien wurde Viread im August 2008 von der US-Arzneimittelbehörde FDA zur Behandlung der chronischen HBV-Infektion bei Erwachsenen zugelassen. Zweijahresdaten aus diesen Studien wurden im Oktober 2008 bekannt gegeben und auf der Jahresversammlung der American Association for the Study of Liver Diseases (The Liver Meeting 2008) vorgestellt. Nach 48 Wochen randomisierter Blindbehandlung wurden alle berechtigten Patienten in eine Open-Label-Monotherapie mit Viread übernommen. Nach 72 Wochen stand es Patienten mit nachgewiesener Virämie (HBV-DNA-Serumspiegel von 400 Kopien/ml oder mehr bei zwei aufeinander folgenden Konsultationen) offen, Emtricitabin in Form von Truvada^® hinzuzufügen, ein Prüfpräparat zur Behandlung chronischer Hepatitis B. Anzumerken ist, dass bei den für bis zu 96 Wochen in die Viread-Gruppe randomisierten Patienten oder bei mit Hepsera behandelten Patienten, die in die Viread-Therapie übernommen wurden, keine Mutationen in Verbindung mit einer Resistenz gegen Viread auftraten.

Weltweit leiden schätzungsweise 400 Mio. Menschen an einer chronischen HBV-Infektion. Viele Betroffene sind sich dessen nicht bewusst, da sie in der Anfangsphase der Erkrankung möglicherweise keine offensichtlichen Symptome zeigen. Einer von vier Patienten mit chronischer Hepatitis B stirbt an Komplikationen wie Zirrhose und Leberkrebs.

Viread wurde Anfang dieses Jahres in der Europäischen Union, der Türkei, Australien, Neuseeland und Kanada zur Behandlung von chronischer Hepatitis B zugelassen. Zusätzlich zur Indikation für HBV ist Viread auch in Verbindung mit anderen antiretroviralen Mitteln zur Behandlung von HIV-Infektionen bei erwachsenen Patienten indiziert und ist gegenwärtig das am häufigsten verschriebene Medikament für antiretrovirale Behandlungen in den USA.

Über die Studien 102 und 103

Bei den Studien 102 und 103 handelte es sich um multizentrische, randomisierte, klinische Doppelblindstudien der Phase III zur Evaluierung der Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Viread (einmal täglich 300 mg) verglichen mit Hepsera (einmal täglich 10 mg). In Studie 102 wurden 375 Patienten mit kompensierter Lebererkrankung und HBeAg-negativer (mutmaßliche prä-Core-Mutation) chronischer Hepatitis B, von denen sich die Mehrzahl noch keiner HBV-Therapie unterzogen hatte, für den Erhalt von Viread (n=250) bzw. Hepsera (n=125) über 48 Wochen hinweg randomisiert. In Studie 103 wurden 266 Patienten mit HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B für die Behandlung mit Viread (n=176) oder Hepsera (n=90) über einen Zeitraum von 48 Wochen randomisiert.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt beider Studien wurde definiert als HBV-DNA-Serumspiegel unter 400 Kopien/ml und eine histologische Verbesserung ohne gleichzeitige Verschlimmerung der Fibrose (Narbenbildung) mit einer Abnahme des nekro-inflammatorischen Knodell Scores (Maß zur Bewertung der nekrotisierenden Entzündung, eines entzündlichen Prozesses in der Leber) um mindestens zwei Punkte. Die Ausgangswerte waren bei den Patienten in den randomisierten Behandlungsgruppen in beiden Studien ähnlich.

Nach der 48. Woche erzielten erheblich mehr mit Viread behandelte Patienten den primären Endpunkt als mit Hepsera behandelte Patienten (71% vs. 49% der Patienten in Studie 102 [p<0,001] und 67% vs. 12% in Studie 103 [p<0,001]). Darüber hinaus erreichte eine bedeutend höhere Anzahl von Patienten, denen Viread verabreicht wurde, eine Reduzierung des HBV-DNA-Serumspiegels auf unter 400 Kopien/ml als Hepsera-Patienten (93% vs. 63% der Patienten in Studie 102 [p<0,001] und 76% vs. 13% in Studie 103 [p<0,001]). Von den Patienten, die die Viread-Behandlung bis zur 48. Woche fortsetzten, lag der HBV-DNA-Serumspiegel bei 97% in Studie 102 und 83% der Patienten in Studie 103 bei unter 400 Kopien/mL (p<0,001). 72% der Patienten, die Viread erhielten, im Vergleich zu 69% der mit Hepsera behandelten Patienten in Studie 102 und 74% der Patienten, die Viread verabreicht bekamen, gegenüber 68% der Hepsera-Patienten in Studie 103 (p>0,05) erzielten ein histologisches Ansprechen.

Zu Beginn der Studie waren die Alanin-Aminotransferase-Werte (ALT, Enzym zur Messung von Leberschäden) bei 94% der Patienten in Studie 102 und 97% in Studie 103 erhöht. Nach der 48. Woche war der Anteil der Viread- und Hepsera-Patienten mit normalen ALT-Werten in Studie 102 fast gleich (76% bzw. 77%). In Studie 103 wurden bei 68% der Viread-Patienten im Vergleich zu 54% der Hepsera-Patienten (p=0,03) normale ALT-Werte gemessen.

In Studie 103 kam es bei einem vergleichbaren Anteil von Patienten in der Viread- und Hepsera-Gruppe, für die nach der 48. Woche Serokonversionsdaten vorlagen, zur HBeAG-Serokonversion (21% bzw. 18%, p=0,36). Serokonversion ist definiert sowohl als Wegfall des Hepatitis-B-„e"-Antigens, eines Markers für die HBV-Replikation (der Patient ist somit „HBe-Antigen-negativ"), als auch als Erscheinen von für dieses Antigen spezifischen Antikörpern (der Patient ist somit „HBe-Antigen-positiv").

Beachtenswert ist, dass in Studie 103 erheblich mehr Patienten in der Viread-Gruppe einen Verlust des „s"-Antigens (HBsAg) erzielten: 3% im Vergleich zu 0% (p=0,018). Der Verlust des „s"-Antigens trägt zum Rückgang der chronischen Hepatitis-B-Infektion bei. Bei 1% der Patienten der Viread-Gruppe verglichen mit 0% in der Hepsera-Gruppe kam es zur HBsAg-Serokonversion.

Viread und Hepsera wurden in beiden Studien von den Patienten generell gut vertragen und die Ergebnisse in Verbindung mit der Sicherheit entsprachen den bekannten Sicherheitsprofilen dieser Arzneimittel bei Patienten mit HIV und HBV. Die zusammengefassten Sicherheitsergebnisse beider Studien ergaben eine ähnliche Inzidenz von Nebenwirkungen vom Schweregrad 2-4 für beide Medikamente (30% für Viread und 32% für Hepsera). Zu den behandlungsbezogenen Nebenwirkungen, die bei mehr als 5% der Patienten auftraten und von denen in der Viread- und Hepsera-Gruppe ähnlich häufig berichtet wurde, gehörten Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Müdigkeit, Oberbauchschmerzen, Rückenschmerzen, Diarrhö und Schwindelanfälle. Übelkeit trat bei mehr Patienten der Viread-Gruppe (9%) als der Hepsera-Gruppe (3%) auf. Bis auf einen Fall von mittelschwerer Übelkeit (Schweregrad 2) handelte es sich bei den auf Viread zurückgeführten Fällen um leichte Übelkeit.

Die einzige klinisch schwerwiegende Nebenwirkung, die nach der 48. Woche bei mehr als einem Patienten auftrat, war das hepatozelluläre Karzinom (drei Patienten in Studie 102), eine bekannte Komplikation der chronischen HBV-Infektion. In keiner der beiden Studien kam es zu Todesfällen. Die folgenden fünf Nebenwirkungen resultierten in Studie 102 in einem Abbruch der Behandlung mit Viread und traten bei jeweils einem Patienten auf: Appetitlosigkeit, Blasentumor, Müdigkeit, Gebärmutterhalskrebs und Hitzegefühl. Keiner der mit Viread behandelten Patienten in Studie 103 brach die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.

In beiden Studien war die Verschlechterung der ALT-Werte während der Behandlung ungefähr vergleichbar (3% für Viread und 2% für Hepsera). Fast alle ALT-Verschlechterungen traten innerhalb der ersten 8 Wochen nach der Aufnahme der Viread-Behandlung auf. Die Verschlechterungen waren auf eine Erhöhung der Aminotransferase-Werte beschränkt mit einer fortgesetzten sowie maßgeblichen Senkung des HBV-DNA-Serumspiegels und gingen ohne Behandlungsunterbrechung oder -abbruch innerhalb von 4 bis 8 Wochen zurück.

Bei keinem der mit Viread behandelten Patienten lagen Anhaltspunkte für eine Schädigung der Nierenfunktion oder eine renale tubuläre Dysfunktion vor. Keiner der Patienten entwickelte Mutationen der HBV-DNA-Polymerase in Verbindung mit einer Resistenz gegen Viread oder andere HBV-Arzneimittel.

Wichtige Informationen über Viread zur Behandlung von chronischer Hepatitis B und HIV

Viread (Tenofovir Disoproxilfumarat) ist für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Erwachsenen indiziert. Diese Indikation stützt sich auf Daten aus der einjährigen Behandlung von erwachsenen Patienten mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B mit kompensierter Lebererkrankung, die überwiegend noch keine Erfahrung mit der Behandlung mit Nukleosid hatten. Die Anzahl der Patienten in klinischen Studien, die zu Beginn der Studie Erfahrung mit Nukleosiden hatten oder die Lamivudin-bedingte Mutationen aufwiesen, war zu gering, um Rückschlüsse hinsichtlich der Wirksamkeit zuzulassen. Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde Viread nicht evaluiert.

Viread ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln zur Behandlung von HIV-1-Infektionen indiziert. Folgendes ist bei der Aufnahme einer Viread-Behandlung von HIV-1 zu berücksichtigen: Viread sollte nicht in Kombination mit Truvada (Emtricitabin/Tenofovir Disoproxilfumarat) oder Atripla^® (Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Disoproxilfumarat) verabreicht werden.

Die empfohlene Dosis für die Behandlung von chronischer Hepatitis B und HIV ist einmal täglich 300 mg, oral verabreicht, unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Bei Patienten mit Nierenschäden sollte das Dosisintervall angepasst werden.

Bei der Anwendung von Nukleosidanaloga, einschließlich Viread, in Kombination mit antiretroviralen Medikamenten wurde über Fälle von Laktatazidose und schwerer Hepatomegalie mit Steatosis sowie Todesfälle berichtet.

Schwere akute Exazerbationen der Hepatitis-Erkrankung wurden bei HBV-infizierten Patienten beobachtet, die eine Hepatitis-B-Behandlung, einschließlich Viread, abbrachen. Die Leberfunktion sollte bei Patienten, die eine Hepatitis-B-Behandlung einschließlich Viread abbrechen, sowohl klinisch als auch laborchemisch über einen Zeitraum von mindestens einigen Monaten genau nachkontrolliert werden. Die Wiederaufnahme der Hepatitis-B-Therapie kann gegebenenfalls angezeigt sein.

In Verbindung mit der Anwendung von Viread kam es zu neuen oder fortschreitenden Nierenschädigungen, darunter akutes Nierenversagen und das Fanconi-Syndrom. Die Bewertung der Kreatinin-Clearance (creatinine clearance, CrCl) vor dem Beginn der Behandlung mit Viread sowie die Überwachung des CrCl und Phosphats im Blutserum bei gefährdeten Patienten werden empfohlen. Die Darreichung von Viread zeitgleich mit oder kurz nach der Verabreichung nephrotoxischer Medikamente sollte vermieden werden. Viread sollte nicht in Kombination mit Hepsera verabreicht werden.

HIV-Antikörpertests sollten vor dem Beginn einer Behandlung mit Viread allen HBV-infizierten Patienten angeboten werden. Bei HIV-infizierten Patienten mit oder ohne HBV-Koinfektion sollte Viread nur als Bestandteil einer angemessenen antiretroviralen Kombinationsbehandlung angewandt werden.

Bei HIV-infizierten Patienten wurde eine Abnahme der Knochendichte festgestellt. Eine Überwachung der Knochendichte bei Patienten mit einer Vorgeschichte pathologischer Frakturen oder bei Patienten mit Osteopenie-Risiko wird empfohlen. Die Wirkung von Viread auf Knochen wurde bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion nicht erforscht.

Eine Umverteilung/Erhöhung des Körperfetts wurde bei Patienten mit HIV-Infektion festgestellt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhielten.

Das Immunrekonstitutionssyndrom wurde bei HIV-infizierten Patienten beobachtet, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie einschließlich Viread erhielten, was eine weitere Evaluierung und Behandlung erforderlich machen könnte.

Frühes virologisches Versagen wurde bei HIV-infizierten Patienten festgestellt, die einer Dreifach-Nukleosid-Therapie unterzogen wurden. Patienten, die auf diese Weise behandelt werden, sollten sorgfältig überwacht werden. Ggf. ist eine Therapieänderung in Betracht zu ziehen.

In kontrollierten klinischen Studien war Übelkeit (aller Schweregrade) die häufigste Nebenwirkung bei Patienten mit chronischer Hepatitis B. Bei Patienten mit HIV waren die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥10%, Schweregrade 2-4) Hautauschlag, Diarrhö, Kopfschmerzen, Schmerzen, Depressionen, Kraftlosigkeit und Übelkeit.

Über Hepsera (Adefovir Dipivoxil)

Hepsera ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B im Alter von zwölf Jahren oder älter mit Anzeichen für eine aktive virale Replikation und entweder Anzeichen für eine persistierende Erhöhung der Serum-Aminotransferasen (ALT oder AST) oder histologisch aktive Erkrankungen. Diese Indikation basiert auf den histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Reaktionen erwachsener Patienten mit HBeAg-positiver and HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B mit kompensierter Leberfunktion und mit klinischen Anzeichen für einen Lamivudin-resistenten HBV, entweder mit kompensierter oder dekompensierter Leberfunktion.

Bei Patienten im Alter zwischen zwölf und unter 18 Jahren basiert die Indikation auf den virologischen und biochemischen Reaktionen der Patienten mit einer HBeAg-positiven chronischen HBV-Infektion mit kompensierter Leberfunktion.

Die empfohlene Dosis für die Behandlung chronischer Hepatitis B ist 10 mg einmal täglich, orale Darreichung, unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Das Dosisintervall für Hepsera sollte bei Patienten mit Nierenschäden angepasst werden.

Schwere akute Exazerbationen der Hepatitis-Erkrankung wurden bei Patienten beobachtet, die eine Hepatitis-B-Behandlung einschließlich Hepsera abbrachen. Die Leberfunktion sollte bei Patienten, die eine Hepatitis-B-Behandlung abbrechen, sowohl klinisch als auch laborchemisch über einen Zeitraum von mindestens einigen Monaten genau nachkontrolliert werden. Die Wiederaufnahme der Hepatitis-B-Therapie kann gegebenenfalls angezeigt sein.

Die chronische Darreichung von Hepsera bei Patienten mit zu Grunde liegender Nierenkrankheit kann zu Nephrotoxizität führen. Die Nierenfunktion dieser Patienten sollte streng überwacht werden und die Dosis bedarf möglicherweise einer Anpassung. Während der Behandlung mit Hepsera sollte die Nierenfunktion aller Patienten überwacht werden.

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und einer unerkannten bzw. unbehandelten HIV-Infektion, die mit Hepatitis-B-Therapien wie Hepsera behandelt werden, die wirksam gegen HIV sein können, kann eine HIV-Resistenz entstehen. HIV-Antikörpertests sollten vor dem Beginn einer Behandlung mit Hepsera allen HBV-infizierten Patienten angeboten werden.

Bei der Anwendung von Nukleosidanaloga allein oder in Kombination mit antiretroviralen Medikamenten wurde über Fälle von Laktatazidose und schwerer Hepatomegalie mit Steatosis sowie Todesfälle berichtet.

Bei Patienten mit Lamivudin-resistenter HBV sollte Adefovir Dipivoxil in Kombination mit Lamivudin angewandt werden. Bei allen Patienten sollte eine Behandlungsänderung in Betracht gezogen werden, falls die HBV-DNA-Werte bei weiterer Behandlung über 1.000 Kopien/ml liegen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten, die die Nierenfunktion einschränken oder um eine aktive tubuläre Sekretion konkurrieren, kann die Serumkonzentration von Adefovir bzw. des zeitgleich verabreichten Medikaments erhöhen. Mit Hepsera in Verbindung stehende Nebenwirkungen sollten überwacht werden. Die häufigsten Nebenwirkungen (>10%) bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung sind Kraftlosigkeit und erhöhte Kreatinin-Werte bei Patienten mit Lamivudin-resistenter Lebererkrankung vor oder nach einer Transplantation.

Über Gilead Sciences

Gilead Sciences ist eine biopharmazeutische Gesellschaft, die innovative Therapiemittel in Bereichen mit bisher nicht gedecktem medizinischen Bedarf entdeckt, entwickelt und vermarktet. Die Mission des Unternehmens ist die Förderung der Versorgung von lebensbedrohlichen Erkrankungen leidenden Patienten weltweit. Der Hauptsitz von Gilead befindet sich im kalifornischen Foster City. Außerdem unterhält das Unternehmen Niederlassungen in Nordamerika, Europa und Australien.

Diese Pressemitteilung enthält zukunftsbezogene Aussagen im Sinne des US-Private Securities Litigation Reform Act von 1995, die Risiken, Unsicherheiten und anderen Faktoren unterliegen, darunter das Risiko, dass Ärzte Viread nicht an Stelle existierender HBV-Medikamente verschreiben und dass die in den Studien 102 und 103 über 48 Wochen hinweg gewonnenen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten in anderen Studien und in der klinischen Praxis nicht bestätigt werden. Diese Risiken, Unsicherheiten und anderen Faktoren können dazu führen, dass die tatsächlichen Ergebnisse erheblich von den zukunftsbezogenen Aussagen abweichen. Der Leser wird aufgefordert, sich nicht auf diese zukunftsbezogenen Aussagen zu verlassen. Diese und andere Risiken werden ausführlich in Gileads Jahresbericht auf Formblatt 10-K für das am 31. Dezember 2007 beendete Jahr sowie in seinem Quartalsbericht auf Formblatt 10-Q für das erste, zweite und dritte Quartal 2008 beschrieben, die bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC eingereicht wurden. Alle zukunftsbezogenen Aussagen beruhen auf den Gilead gegenwärtig vorliegenden Informationen und das Unternehmen übernimmt keine Verpflichtung zur Aktualisierung solcher zukunftsbezogenen Aussagen.

Die vollständigen Verschreibungsinformationen für Viread für die USA sind abrufbar unter [ www.Viread.com ]

Die vollständigen Verschreibungsinformationen für Hepsera für die USA sind abrufbar unter [ www.Hepsera.com ]

Die vollständigen Verschreibungsinformationen für Truvada für die USA sind abrufbar unter [ www.Truvada.com ]

Viread, Hepsera und Truvada sind eingetragene Marken von Gilead Sciences Inc.

Weitere Informationen über Gilead erhalten Sie vom Gilead Public Affairs Department unter der Rufnummer 1-800-GILEAD-5 (1-800-445-3235) oder unter [ www.gilead.com ].

Die Ausgangssprache, in der der Originaltext veröffentlicht wird, ist die offizielle und autorisierte Version. Übersetzungen werden zur besseren Verständigung mitgeliefert. Nur die Sprachversion, die im Original veröffentlicht wurde, ist rechtsgültig. Gleichen Sie deshalb Übersetzungen mit der originalen Sprachversion der Veröffentlichung ab.